Immuno-psychiatrie : nouveaux concepts, nouveaux enjeux

Par CQFPsy dans Actualités Newsletter - CQFPSY

Immuno-psychiatrie : nouveaux concepts, nouveaux enjeux

Quand les interactions gènes-environnement passent par les mécanismes de l’inflammation

Conférence plénière C1

Pr Marion Leboyer

Jeudi 24 Novembre 2016, Auditorium Berlioz

L’idée que certains troubles mentaux puissent avoir des liens avec des perturbations du système immuno-inflammatoire, liées à des infections ou des affections auto-immunes, prend forme peu à peu au travers de la multiplication de travaux dont Marion Leboyer et son équipe s’étaient fait l’écho lors des précédents CFP. La conférence qu’elle a donnée cette année proposait une synthèse de ces recherches. Arguments cliniques, marqueurs biologiques, études histologiques et neuro-imagerie moléculaire ouvrent la voie à la compréhension de mécanismes physiopathologiques, comme on a pu le faire pour l’encéphalite à anticorps anti-récepteurs NMDA. A partir de ces travaux sont imaginées de nouvelles perspectives thérapeutiques en rupture avec les voies habituelles d’une action directe sur les neuromédiateurs qui constituent les bases de la psychopharmacologie traditionnelle.

Immunopsychiatrie clinique

Pourquoi les pathologies mentales sont-elles si souvent associées à des pathologies somatiques ? Les comorbidités étant plus la règle que l’exception, elles indiquent que les pathologies mentales comme le trouble bipolaire (TBP), la schizophrénie (SCZ), l’autisme (TSA) sont à considérer comme des maladies de système plus que comme des pathologies strictement « cérébrales ». Il y a ainsi un lien fort entre des antécédents d’hospitalisation pour maladie auto-immune ou pour infection et le risque de survenue d’un trouble de l’humeur (Benros, 2013), comme il y a un risque d’augmentation de l’incidence des TSA lorsque les mères ont été hospitalisées pour une infection virale pendant la grossesse (Atladottir, 2010). L’augmentation du risque lié à l’infection par le toxoplasme concerne les TBP, la SCZ, les TOC, les TSA et les addictions (Sutterland, 2015), montrant aussi le caractère transnosographique, ne « respectant pas les catégories du DSM » des effets de ces facteurs inflammatoires.

Immunopsychiatrie biologique

L’étude des marqueurs biologiques de l’inflammation rend compte, depuis la gestation jusqu’à l’âge adulte de l’impact des évènements infectieux mais aussi des stress vécus par la mère, l’enfant et le jeune adulte. Infections, traumatismes psychologiques, troubles du sommeil ou de l’alimentation avec en particulier certaines carences ou intoxications, sont tous susceptibles de déclencher des réactions dans le système immuno-inflammatoire.

Les facteurs génétiques ayant aussi une incidence sur le risque de pathologie, la question s’est posée de savoir s’il y avait un lien entre terrain immuno-génétique et impact des évènements infectieux ou stressants. Parmi les gènes potentiellement impliqués dans la vulnérabilité à la SCZ, les gènes du système HLA sont parmi les plus fortement associés au risque. (SCZ Working Group, 2014). L’étude du gène HLA-G ayant des propriétés immuno-suppressives a montré que les patients BP ont plus souvent un variant conduisant à une augmentation de l’expression et à la production de molécules tolérogéniques diminuant la réponse à des agents pathogènes infectieux (Debnath, 2012). L’étude des récepteurs TLR4 impliqués dans l’immunité immédiate avec productions de cytokines et de chemokines a montré que le génotype AA, associé à une moindre expression de molécules TLR4, est plus fréquent chez les patients BP à début précoce, confortant l’hypothèse d’une réponse diminuée aux infections dans cette population (Oliveira, 2013).

Le terrain immuno-génétique est aussi susceptible de rendre compte de l’effet des stress précoces et sévères comme les abus, les maltraitances, les négligences dans l’enfance comme l’a montré l’étude du lien entre le polymorphisme du gène TLR2 et l’existence de stress précoces sur l’âge de début d’un TBP (Etain, 2013).

Conséquences de l’inflammation

La présence de facteurs inflammatoires peut avoir des conséquences à différents niveaux. Au niveau digestif, l’inflammation augmente la perméabilité des barrières avec un afflux d’antigènes, une augmentation de la production d’auto-anticorps (Severance, 2014). Au niveau cérébral, la production d’auto-anticorps anti-récepteur NMDA favorisant l’internalisation et la dégradation du récepteur est déjà connue au travers des tableaux cliniques des encéphalites à autoAc-antiNMDA-R comportant des manifestations psychiatriques. L’inflammation peut aussi réactiver les Retrovirus humain endogènes, présents dans le génome mais habituellement inactifs, et ayant des effets pro-inflammatoires et neurotoxiques (Leboyer; 2013).

Traitements innovants

Les anti-inflammatoires et les substances immuno-modulatrices vont-elles devenir les nouveaux traitements des pathologies mentales ? La N-acétyl-cystéine, inhibiteur des cytokines inflammatoires, à 1g par jour pendant 6 mois chez des patients SCZ et à 2g/j dans le TBP a eu des effets bénéfiques significatifs (Berk, 2008), tout comme l’aspirine dans la SCZ (Laan, 2010). L’infliximab, un antagoniste anti-TNF-alpha a montré son intérêt dans une sous population de patients déprimés résistants aux traitements habituels (Raison, 2013).

Construire un agenda pour la médecine de précision de demain

Pour parvenir à une meilleure personnalisation des traitements, les chercheurs vont continuer à documenter les gènes impliqués dans les mécanismes immunitaires, recenser les facteurs environnementaux comme les infections, les intoxications et les stress psycho-sociaux, mesurer les biomarqueurs de l’inflammation et enfin toutes les dimensions cliniques et les particularités propres à certaines sous-populations (dépression résistante, autisme « régressif »,…).

Enfin pour le praticien, la connaissance de ces nouvelles pistes n’est pas sans incidence. Elle confirme, s’il le fallait encore, que les aspects somatiques sont aussi importants à prendre en compte que les aspects psychiques, qu’une attention particulière mérite d’être portée à certains antécédents, à des symptômes atypiques, et qu’il existe des modèles explicatifs des troubles assez nouveaux dont on peut être amené à parler aux patients et aux familles intéressés par ces questions.

Christophe Recasens, Boissy Saint-Léger